制药洁净车间如何对压差进行控制

　　本文分析介绍了制药工厂洁净车间压差控制的目的和作用以及制药工厂相关规范标准中压差控制的目标要求；结合中国新版 GMP 中压差控制的要求，对制药工厂洁净车间压差控制的方法与措施进行了探讨。

　　

　　

　　制药工厂洁净车间是指无生命的悬浮粒子浓度和有生命的细菌微生物微粒数量均受控的房间，其中有生命的细菌微生物微粒为主要控制对象。相对于电子工厂，制药工厂更多地强调控制污染产生和防止交叉污染。

　　

　　压差控制是维持洁净车间洁净度等级、减少外部污染、防止交叉污染的zui重要、zui有效的手段。

　　

　　洁净车间压差具有如下作用[1-2]

　　

　　（1）洁净车间门窗关闭时，防止周围环境的污染由门窗缝隙渗入洁净车间内；

　　

　　（2）洁净车间门窗开启时，保证足够的气流速度，尽量减少门窗开启和人员进入瞬时进入洁净车间的气保证气流方向，以便把进入的污染减小到zui低程度。

　　

　　当洁净车间内工艺生产或活动使得室内空气内含高危险性的物质，如青霉素等高致敏性药物、高传染性高危险的病毒、细菌等，洁净车间压差需保持相对负压。

　　

　　国内外标准、规范[3-8]，对于洁净车间的对外压差做了规定，或者给出了压差控制的要求和指南。

　　

　　本文将讨论制药工厂洁净车间压差控制的要求，并对洁净车间压差控制的方法进行探讨。
 

　　

　　

　　1.1 概述

　　

　　由于各个行业洁净车间内污染控制的需求不同，各个行业之间对于洁净车间压差控制的要求也不尽相同。电子、医院、医药工业、动物实验等行业的洁净车间，因为其污染物种类、性质及产品的特点不同，对洁净车间压差的控制要求也有所不同。对于制药工厂，国内外标准、规范对洁净车间压差控制的推荐值不尽相同。我国新版 GMP（药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十八条明确要求“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”。

　　

　　1.2 国际上医药工业洁净厂房压差控制要求欧盟GMP[6]推荐医药工业洁净车间不同级别的

　　

　　相邻房间之间需保持 10 Pa ~15 Pa 的压差；WHO的指南[5]里指出，相邻区域之间通常采用 15 Pa 的压差，一般可接受的压差为 5 Pa ~20 Pa。WHO 的指南[5]中指出，设计压差太低而压差控制精度较低时，会发生气流逆转。比如两相邻洁净车间之间的设计压差为5 Pa，而压差控制精度为±3Pa 时，极端情况下会发生气流逆转。

　　

　　从药品生产安全和防止交叉污染的角度考虑，医药工业洁净车间的压差控制要求更高，因此，在医药工业洁净车间的设计过程中，10~15 Pa的设计压差正被广泛采用。

　　

　　1.3 洁净车间压差数值的设置，应当综合考虑药品物化特性、工艺和预定用途等因素，确定药品是否是高致敏性药品或生物制品，药品生产过程中是否能产生有毒有害及易燃易爆等物质。根据以上因素，确定洁净车间的相邻房间是保持相对负压，还是保持相对正压。需要对相邻房间保持相对负压的影响因素有：

　　

　　有大量热湿或粉尘产生的房间；

　　

　　有有毒物质、易燃易爆物质产生的房间；

　　

　　有病原体操作的房间；

　　

　　有高致敏性、高风险性物质产生的房间；反射性物质操作区。

　　

　　相对负压可以防止污染物、有毒物质等的散发。

　　

　　这些房间包括清洗间、固体制剂车间、有机溶媒暴露的房间、阳性对照室、青霉素类等特殊药品的生产车间、放射性药品生产车间、动物房、生物安全实验室等。

　　

　　相反，如果制药工厂洁净车间不存在上诉任何不利影响，生产过程中是洁净安全的，并且洁净等级高于相邻房间，那么该房间就应当对相邻房间保持相对正压。如注射制剂生产车间就属于此类房间。

　　

　　

　　2.1 风量控制原理

　　

　　空调系统通过对系统内各区域的送风﹑回风及排风风量的合理设计和调节来达到各个不同洁净级别之间以及室内外压差要求。对于需维持一定压差的洁净车间，进入房间的

　　

　　风量和排出房间的风量是平衡的。

　　

　　SA=RA+EA+LA （1）

　　

　　其中，SA 为送风量，RA 为回风量，EA 为排风量，LA 为漏风量。当房间对外漏风时，漏风量为正，反之则为负值。漏风量是和房间的对外压差以及房间之间的压差相关的。

　　

　　通过合理的设计以及调试，可以达到设计要求的压差值。
 

　　

　　2.2 渗透风量的计算

　　

　　相对正压洁净车间的渗透风量，通常也成为正压风量，是维持室内正压所需的风量，即公式 1中的 LA。对于相对负压的洁净车间，其渗透风量值为负，即空气自周围房间渗透进入负压洁净车间。渗透风量的设计计算通常有两种，其一是换气次数法，其二是缝隙法。换气次数法，就是根据洁净车间相对正压的值确定正压换气次数，依次计算正压渗透风量。对于房间正压与换气次数之间的关系，相关设计手册 / 规范给出了推荐数值（见表 1）。

　　

　　由于洁净车间的结构不同、密封程度不同、门窗数量不同都会对渗透风量产生影响，也就是说不

　　

　　同的洁净车间维持同样的压差实际所需的正压换气次数可能是不同的。因此，换气次数法只能作为估算采用，不能用作详细设计使用。缝隙法即根据洁净车间缝隙的漏风量统计计算房

　　

　　间的漏风量。可将洁净车间的缝隙分为两类，一类是维护结构的缝隙，一类是门窗等的缝隙。

　　

　　LA=LAW+LAM

　　

　　其中，LAW 为通过维护结构缝隙的渗透风量，为 LAM 通过门窗缝隙的渗透风量。

　　

　　通过围护结构缝隙的渗透风量与围护结构的表面积相关，可通过如下公式进行简化计算：

　　

　　LAW= α× A ×Δ Pβ

　　

　　其中，α为经验系数，通常取 0.15~0.5；A 为洁净车间面积；Δ P 为房间对外压差，Pa；β为指数，0 . 5 。

　　

　　关，可通过如下公式进行计算：

　　

　　LAM=S × 1.29 × Pβ

　　

　　其中：S 为缝隙总面积。也可通过其他经验公式进行计算。

　　

　　通过缝隙法计算的渗透风量数值比通过换气次数法计算得到的渗透风量数值准确，可用于洁净车间的详细设计。通过已建成洁净车间的测试，可对公式中的经验系数不断进行修正。

　　

　　2.3 缓冲室及缓冲室的压差

　　

　　为了更好的控制洁净车间的洁净度，并减少洁净车间内部与外部环境的相互影响，缓冲室被广泛用于洁净车间布局设计中。缓冲室可以设计成多个，且可以利用更衣室等房间作为缓冲室。

　　

　　缓冲室的压差设置通常有 3 种（见图 1 ~ 图3）：其一是从高净化级别房间到低净化级别房间或非净化区压差依次降低，这可以有效防止低级别或无级别房间对高级别房间的影响；其二是缓冲室对两边的房间均为正压，这样可以有效防止两边房间的相互干扰；其三是缓冲室对两边的房间均为负压，这样也可以有效防止两边的相互干扰。正压缓冲室通常被称为“正压井”，国外称为“Bubble AL”。

　　

　　对于大空间的洁净车间，保持较高的正压值有一定的困难，通常也会设置一个对两边都是正压的缓冲室，从而降低大空间洁净车间的正压值。

　　

　　2.4 独立压差控制送回风系统

　　

　　一般洁净车间只设置一套空调系统，以实现温湿度和压差的控制。由于进行压差控制需对系统内送、回、排风量进行调节，系统的稳定性因此下降。对于系统内压差影响因素变化较多且压差控制要求较高的洁净车间，可采用两套空调系统。其中一套空调系统恒定风量，对室内的温湿度进行控制；另外一套系统主要用于控制洁净车间的压差。由于压差控制由独立的系统提供，调节方便且不会影响到房间的温湿度控制。详见图 4~ 图 5。

　　

　　2.5 变风量回排风控制压差

　　

　　一般对于洁净车间的压差控制是在洁净车间的送、回、排风支管上安装手动风量调节阀，在系统调试时调节手动风量调节阀的开度，将洁净车间压差调整至设定值。由于洁净车间运行过程中，洁净车间的压差可能会发生变化，甚至超出可接受的范围，此时再有人工进行调整。这种控制方法负责，且可能存在人为误差。对于压差控制要求很高的洁净车间，一般采用一定的自控手段，以简化操作，消除不必要的误差。

　　

　　通常在房间的送风支管上设置定风量阀，维持房间送风量恒定；在房间的回排风支管上设置变风量阀，在房间内设置压差传感器。根据压差传感器的反馈信号，控制变风量阀的开度，从而维持房间压差恒定（见图 6 ）。

　　

　　变风量阀中，文丘里阀的调节性能好、反应速度快，但造价较高。用于控制要求很高的洁净车间。
 

　　

　　2.6 余压阀

　　

　　余压阀是一种用于房间压差控制的简单方法。余压阀工作的基本原理（见图 7）是当洁净车间内压差超过设定压差时，减压阀门自动打开，当低于设定压差时，阀门恢复关闭状态，从而起到维持房间压差的作用。由于余压阀控制压差存在交叉污染的风险，现在的药厂洁净车间压差控制已经很少采用余压阀了。

　　

　　2.7 正负压切换控制

　　

　　对于部分洁净车间，由于其生产活动的变化，房间对外压差可能有正负压切换的需求，如正负压切换手术室。对于需要正负压切换控制的洁净车间，通常通过调整洁净车间的排风量来实现正负压切换。房间维持正压时，排风量较小，房间维持负压时，排风量较大。具体的风量通过计算确定。变风量压差控制系统见图 8。通常根据计算结果选用两台排风机，正压运行时只开启一台排风机，负压运行时同时开启两台排风机。

　　

　　

　　本文总结了制药工厂洁净车间压差控制的要求和控制方法。洁净车间压差控制是确保洁净车间洁净度、防止污染和交叉污染的必要手段。本文提及的压差控制要求及控制方法可用作制药工厂洁净车间设计、安装和运行的参考