生物制药厂设计的重要因素

　　生物制剂药厂洁净空间，依国内外GMP 法规规定，人用药厂洁净空间环境要求规范，安全设计观念方法，规划设计。成功的药厂规划设计包括有良好的制程设计、符合ASME BPE 2012要求的的制程设备、公用设备、合适的厂房设计、布置、动线安排、空间大小规划、经济又能避免污染的空调系统设计及完整的确效作业计划与执行记录等要素。
 

　　

　　

　　中国新版GMP已于2011年3月1日正式实施，新版GMP基本依据欧盟GMP和WHO GMP的zui新要求修订，特别是在98版GMP基础上对厂房设施方面提出了更高的要求，如对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出了设计和布局的要求，同时也要求药品生产企业对厂房的新建或改造、设备的选型、设计是否符合需求和GMP的要求都要予以确认，避免盲目性，增加科学性。

　　

　　面对这些新要求和新动向，作为药品生产企业来说，在新建厂房设施的设计、建设和验证中或改造现有厂房设施之时，必须要考虑符合新版GMP的规范要求，这在企业理解与执行新版GMP认证工作过程中将尤为重要。

　　

　　生物药品生产厂房设计必须符合各相关专业的技术法规。如：洁净厂房设计规范 GBJ73-84;《药品生产质量管理规范》(2010 年修订);ASME BPE

　　

　　

　　厂房的设计建造应考虑设备配置及动线、无菌操作、品管、品保及法规、生物安全、生物废弃物处理，并使生物药生产能够配合药厂营运。生物药厂的设计、建造、验证都要符合GMP审计的要求：

　　

　　1·工艺设备以先进性、实用性、经济性、可靠性为原则，购置先进、高效的关键工艺设备，提高企业的生产技术水平;

　　

　　2·厂区总体设计做到分区明确，布局合理，工艺流程顺畅，避免物流、人流交叉，并满足消防、规划、劳动安全卫生和环境保护等要求;

　　

　　3·工程设计注重节能、环保和消防措施。环境工程贯彻与主体工程同时设计、同时施工、同时投产的“三同时”原则。

　　

　　项目设计不仅要满足项目实施的需要，同时要为企业的未来发展留有余地。

　　

　　

　　生物制药工程项目的设计流程涵盖了工程项目设计的基本程序、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算及热数据估算、工艺设备设计及材料腐蚀和防腐蚀、车间布置、管道设计、制药洁净厂房空调净化系统设计、非工艺设计(包括：建筑设计、工艺用水及其制备、供水和排水、供电、冷冻、采暖通风、劳动安全、环境保护、工程经济)。

　　

　　生物制药工程设计是一门运用药学理论、工程设计与具体生物制药企业的实际来完成筹建策划设计，实现药品规模生产、质量监控等一系列理论与实践相结合的综合性学科。生物制药工程设计研究的对象就是研究制药项目如何组织、规划并实现生物药品的大规模工业化生产，zui终建成一个质量优良、科技含量高、劳动生产率高、环保达标、确保安全运行的生物药品生产企业。

　　

　　生物新药在实验室研制成功后，如何将其转化为可供临床应用的药物，如何将该项技术转化为生产力，如何使该项成果转化为经济效益，也就是如何进行工业化规模生产的问题。生物制药工程设计所研究的内容就可以使以上设想变为现实，即完成由实验室产品向工业化产品的转化，把新药的研究成果转化为制药企业建设的计划并付诸实施。
 

　　

　　运用制药工程设计的理论将实验室的生物药品生产工艺逐级地由中试放大到规模化大生产的相应条件，在选择中设计出zui合理、zui经济的生产流程，根据产品的档次，筛选出合适的装备，设计出各级各类的参数，同时选择厂址、建造厂房、布置车间、配备各级各类的生产设备与设施，质量监控设备，检验、化验设备，自动化仪表控制设备，其他公用工程设备，zui终使该制药企业得以按预定的设计期望顺利投入生产。这一过程即是生物制药工程设计的全过程。生物制药工厂工程设计大体包括以下方面：

　　

　　1.工厂总图设计：在厂址确定之后，涉及厂区各区域的划分和布局、车间和其他设施的组成和布局、运输系统的布局、厂区管线(物料、水、电、汽、气等)的布局、绿化布局、远期发展 布局规划等;

　　

　　2.工艺设计：涉及工艺流程、设备选购、生产能力估算、劳动定员和生产班制、车间水、电、汽(气)、冷公用工程量的估算、管道计算和设计、设计说明书的编写、概预算的编写、此外还要对其他专业提出要求;

　　

　　3.其他设计还有：采暖通风、供热、供电(照明和动力)、供汽(气)、弱电、火灾报警、自控仪表、工程经济、总图运输、管道等。

　　

　　此外，现代生物制药厂房设施设计策略还要考虑在线清洁CIP与在线灭菌SIP的设计策略和生物制剂厂房设施设计策略。生物制剂厂房设计策略可以运用在生物制药无菌生产过程的污染与交叉污染预防与控制、基于风险评价的工艺设备选型与确认、注射水/纯化水/纯蒸气系统使用与维护等方面。

　　

　　

　　生物药品生产的工艺流程日益复杂，使用的原材料品种规格繁多，很容易造成人为差错和产品的交叉污染。因此，洁净厂房的工艺布局是极为重要的。为防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，对设计规范提出了4个基本要求：

　　

　　1.分别设置人员和物料的进出口通道;

　　

　　2.人员和物料进入洁净生产区应有各自的净化用室和设施;

　　

　　3.生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施;

　　

　　4.输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内;

　　

　　另外，对洁净房间布置，生产辅助用室的布置和洁净度等级也有响应规定。

　　

　　医药工业洁净厂房能否达到GMP要求，人员净化是关键的一环。在众多的污染源中，人是zui大的污染源。人进入洁净区，如果不进行净化或净化效果不佳，会带入大量的微粒和微生物，严重影响到洁净区的空气洁净度。

　　

　　由于设备本身及其安装质量关系到洁净厂房的洁净效果，《设计规范》要求洁净室内应采用防尘、防微生物污染的设备和设施，对设备的结构、零部件、内外表面、传动部件、过滤装置等的材料、性能、附件及其安装等等都作了明确规定。

　　

　　当设备安装在跨越不同洁净度等级的房间或墙面时，除考虑固定外，还应采用可靠的密封隔断装置，以保证达到不同等级的洁净要求。不同空气洁净度区域之间的物料传递如采用传送带时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔断，宜在隔断两侧分段传送。在不可灭菌产品生产区中，不同空气洁净度区域之间的物料传递，则必须分段传送，除非该传送装置采用连续消毒方式。

　　

　　在设计生物制药工厂时要考虑的事项包括产品需求和风险评估;关键工艺步骤;产品保护和避免污染;危害/风险与人员防护;环境污染控制方法;无菌产品工艺类别;开放式生产或密闭生产;厂房设施的整体设计;生产区域和HVAC系统。

　　

　　对于建筑和布局应考虑设计标准;布局与人物流方向;房间功能;建筑表面装饰及材料;转换区域;支持区域。

　　

　　对于采暧通风与空调系统(HVAC)应考虑成本;微粒污染来源;环境关键参数;风险评估;设施布局和暖通空调系统要求;工艺和暖通空调系统的配合;监控系统;暖通空调系统的确认;暖通空调系统的清洁和维护。

　　

　　对于电气设备应考虑配电;照明;危险环境;电气管线;门互锁;插座及其他设备。

　　

　　对于控制和仪表应考虑关键工艺环境;生产工艺参数;仪表清单;电气安装要求。

　　

　　在隔离器技术的使用上应注意系统定义;设备设计;去污染程序 (隔离器);高级别消毒(RABS和其他屏障设计);环境监控;泄漏检测(隔离器);空气系统检测;维护。

　　

　　建设符合GMP要求的生物药品生产车间

　　

　　如何建设符合GMP要求的生物药品生产车间是个相当复杂的问题，应该从以下几方面考虑：
 

　　

　　

　　在厂房的工艺设计方面，需按产品的工艺流程确定工艺布局，工艺布局应按工序先后顺序衔接合理，避免交叉迂回及人、物混杂。人员及物料均应有各自的出入口，尽量人流物流分开。洁净厂房应按洁净级别合理布局，洁净级别高的工序应设在中心，并设置相应的辅助措施，包括清洗、更衣等措施。

　　

　　在厂房的建筑设计方面，首先考虑厂房设计的类型，即单层厂房还是多层厂房。一般建单层大跨度厂房为多，其优点是单层厂房工艺布局比多层厂房更易合理;灵活性较强，便于生产品种的更新和工艺流程变更时工房进行改造;便于设备安装和公用管线的安装。

　　

　　对洁净厂房洁净级别的要求，我国现执行的《洁净厂房设计规范》GB73-84，原则上采用国际上多数国家通用的工业洁净室空气洁净度等级，洁净级别划分为3个等级。要达到以上3个级别，在设计中应注意的问题是：

　　

　　1.气流组织，一般100级采用垂直层流、水平层流，10000级和100000级采用乱流(一般为顶部送风，墙下部设回风口);

　　

　　2.压差，洁净级别高区域对相邻洁净级别低的区域呈正压;

　　

　　3.送风量，送风量是洁净厂房达到级别要求的重要因素，设计时根据实际情况应留有一定系数;

　　

　　4.新鲜空气量，新风量一般占送风量70%。

　　

　　此外，在洁净厂房设计时还有一些其他问题值得注意：

　　

　　平面图上要划分洁净区和辅助区，人员进入洁净区必需先通过辅助区。辅助区包括更衣室，缓冲间，人流方向应由低洁净级别区到高洁净级别区;

　　

　　为了节约能源，洁净区在满足生产的情况下空间不宜过大，高度应尽量降低，一般在2.5m左右;

　　

　　不同洁净级别的洁净室之间结合部应设防尘设施，如气闸、传递窗等;

　　

　　洁净区和非洁净区的间隔窗户为双层密闭窗，门应严密。

　　

　　

　　要使新建的厂房符合GMP要求，厂房建筑过程中的质量控制甚为重要。土建中厂房结构要求由土木建筑技术人员去管理和控制，笔者在这里将介绍和车间GMP要求有关的问题。

　　

　　墙面要求平整光滑，不留尘土易于清洗，所以墙面一般用高品质的防水涂料进行涂刷。洁净级别高的厂房墙面可贴彩钢板材料，内墙面之间和天花板的交界处应做成园角。

　　

　　隔断材料，一般采用铝合金材料和聚苯乙烯彩钢板材料。特别是有洁净级别的厂房均采用彩钢板材料。这种材料的优点是重量轻，光亮平整，易清洗，施工简便，易于生产工艺变更时工房改造。

　　

　　对地面材料要求强度高，应耐磨损，光滑平整，易清洗，一般采用环氧树脂地面。洁净级别高的厂房地面不设地漏。

　　

　　窗户一般采用钢窗和铝合金窗户，窗户和墙面交接处应做成斜角，洁净级别高的窗子应做成固定窗，窗玻璃和墙面应做成同一平面，防止窗沿积尘，且易于清洗。
 

　　

　　

　　生物制药设备在药品生产中起着重要的作用，产品质量的好坏在很大程度上决定于设备完善的程度。设备要符合生产工艺要求，达到国家规范标准，有4个方面值得注意。

　　

　　首先，在设备的选型上应注意：

　　

　　1.设备应适合生产品种的工艺要求，其容量应适合批量生产能力;

　　

　　2.设备结构应简单，便于操作，易于拆装、清洗、灭菌和维修;

　　

　　3.设备传动部分应密闭良好，防止药物污染;

　　

　　4.生产设备应安装有效的捕尘装置;

　　

　　5.设备的各种计量、检测控制仪表其适用范围和精度应符合生产要求，并达到国家规定的计量标准。

　　

　　其次，在设备的材质上，应保证与加工物品接触面应光滑平整，易清洗消毒，化学抗蚀性高，不与加工物品产生改变其成份、含量等反应。

　　

　　之后，对设备的布局应做到：

　　

　　1.设备应按工艺流程合理布局，使加工物料按同一方向流动，避免重复往返。

　　

　　2.设备应有足够的操作空间，占有面积合理。一些设备可按移动方式或半固定方式安装，以便于清洗和维修。洁净区的设备为防止相互污染，宜分室安装，一机一室。跨越不同洁净级别区的设备要采取措施使洁净级别高的区域不受污染。

　　

　　3.固定安装的管线应按《医药工业设备及管路涂色规定》喷涂不同颜色，应有流向标志。有洁净级别的厂房、管道应安装在技术隔层和技术竖井内，避免和减少外露。

　　

　　zui后，除了其选型、安装、使用应与药品生产要求相适应以外，生物制药生产设备在安装后应进行验证，并制定验证周期，定期验证。